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治疗杜氏肌营养不良症Ezutromid临床耐受性良好

发布时间:2018年05月17日      浏览次数:140次       来源: 湖北省医药
 

Summit Therapeutics公司近日公开了2期临床试验PhaseOut DMD24周中期结果。研究显示在研新药ezutromid 可以提高utrophin 水平,减缓肌肉损伤。

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种遗传疾病,由阻碍肌肉细胞制造抗肌萎缩蛋白(dystrophin)引起,它维持着肌肉的结构和健康功能。在DMD患者中,缺少dystrophin会导致肌肉损伤和修复的灾难性循环。肌营养相关蛋白(utrophin)在发育和修复肌纤维方面与dystrophin具有相似的作用。随着肌纤维的成熟,utrophin 在健康人中被dystrophin取代。天然肌肉修复的早期阶段中utrophin 和发育肌球蛋白同时表达,然后慢慢关闭。Ezutromid旨在维持DMD患者中的utrophin表达,以代替缺乏的dystrophin并打破这一循环。

Ezutromid是一种口服小分子药物,被认为可以维持utrophin并减缓肌肉变性。DMD是一种罕见病,FDA 和欧洲药品管理局已为ezutromid颁发了孤儿药资格。另外,FDA还为ezutromid颁发了快速通道资格和罕见儿科疾病(Rare Pediatric Disease)药物资格。

DMD患者中进行的PhaseOut DMD 2 期临床试验通过测量utrophin蛋白和肌肉活检中的肌肉纤维再生和肌肉脂肪浸润,验证ezutromid能否调节utrophin水平。这项为期48周的临床试验在英国和美国共募集了40名患者。

此项中期分析的重点活检测试显示,ezutromid治疗统计学显著和有意义地减少了肌肉损伤。24周肌肉活检中,平均发育肌球蛋白(肌肉损伤的生物标志物,在修复纤维中发现)与基线相比减少23%(11.37%至8.76%,95CI-4.33-0.90)。22位患者中的14位显示发育肌球蛋白减少,其中五位表现出降低40%以上。与基线相比,24周活检中平均utrophin蛋白水平增加了7%(0.370 0.39695CI-0.005,0.058)。此外,所有患者均达到足以调节utrophinezutromid血浆水平。平均肌纤维直径从基线时的42.1微米降至24周时的40.3 微米。股四头肌(大腿)平均脂肪分数在基线时为14.7%,24周时为18.5%(n=37)。探索性测试包括DMD患者随时间下降的身体机能测试。其中,平均六分钟步行距离基线为404米,24周时为395米(n=39)。平均北极星移动评价(The North Star Ambulatory Assessment)在基线时为25.024周时为24.4n = 39)。迄今为止ezutromid的耐受性良好。

PhaseOut DMD 试验24周时在患者中观察到的肌肉损伤显著减少以及utrophin的表达增加非常令人鼓舞,这表明ezutromid可以减缓作为DMD标志的肌肉纤维变性和再生永无止境的循环。”Dubowitz神经肌肉中心主任,PhaseOut DMD 的首席研究员Francesco Muntoni博士说:“这些有利的中期结果无疑使utrophin 调节作为所有DMD 患者疗法的发展迈出了重要的一步。”

Summit联合创始人,牛津大学解剖学教授Dame Kay E. Davies 博士说:“不断产生utrophin蛋白防止DMD进展已经在临床前研究中得到了充分证实。这些数据提供了utrophin在患者身上调节的第一个证据。如果进一步的研究结果建立在这个基础上,他们可以使ezutromid作为一种普遍的改善疾病的治疗方法,并为患有DMD 的所有患者和家庭带来希望。”

PhaseOut DMD目前还在进行中,顶线结果预计将在2018年的第三季度报告。此外,Summit计划进行一项随机,安慰剂对照试验,这将有助于ezutromid 在美国和欧盟加速批准。24周中期数据的其他细节将在未来的医学和科学会议上提交。